        L'allodynie : physiopathologie, clinique et évaluation Type de document : Actes de congrès Date : 14/10/2021 Lieu : Espace Charenton, Paris Mots clés : douleur neuropathique / lésion nerveuse / diagnostic / physiopathologie / allodynie / hyperalgésie / Journée de l'A-CNRD Allodynie : physiopathologie, clinique et évaluation Frédéric MAILLARD CNRD, Hôpital Armand Trousseau, PARIS (75)
Voies de la douleur Pour bien comprendre les phénomènes qui peuvent conduire au symptôme d’allodynie, il est d’abord nécessaire d’avoir à l’esprit l’anatomie et le fonctionnement du système des voies de la douleur. Le message nociceptif des fibres de la douleur (Aδ et C) est transmis depuis les nocicepteurs en périphérie vers les neurones de la moelle au sein de la corne postérieure par une synapse. Le système des voies de la douleur peut schématiquement s’entendre comme l’articulation de deux architectures :
Par simplification, nous ne rappelons ici que les voies nociceptives médiées par les neurones médullaires nociceptifs spécifiques (NS), issus de la couche I de Rexed dans la corne dorsale de la moelle épinière. Ces neurones reçoivent les afférences des fibres de petit calibre Aδ et C qui transmettent les potentiels d’actions issus des nocicepteurs en périphérie. On schématise ici les principales structures pour chaque grande étape du message nociceptif vers l’encéphale :
L’aire parabrachiale reçoit la majeure partie du contingent de fibres issus des neurones nociceptifs spécifiques de la couche superficielle de la moelle. Cette aire projette elle-même vers l’hypothalamus. La substance grise périaqueducale en plus de recevoir une partie des messages nociceptifs, module les comportements moteurs des réponses émotionnelles et défensives. Le thalamus latéral reçoit les fibres classiquement décrites du faisceau spinothalamique direct, finalement assez minoritaires parmi le contingent du quadrant ventrolatéral.
Différentes aires corticales sont impliquées dans le traitement final de l’information nociceptive afin de l’intégrer consciemment comme ce qui est reconnu comme de la douleur :
En sens inverse, en partant du cortex et de l’amygdale, des voies descendantes connectent l’hypothalamus et la substance grise périaqueducale, puis la RVM (medulla rostroventrale).
Une voie majeure de modulation de la douleur regroupe des connexions depuis la substance grise périaqueducale du mésencéphale (PAG) vers la médulla rostroventrale (RVM). Le cortex, l'amygdale, et l'hypothalamus se projettent à la fois sur la PAG et la RVM (seuls les premiers sont représentés pour plus de clarté). La PAG contrôle les neurones nociceptifs spinaux par l'intermédiaire d'un relais dans la RVM. La RVM exerce un contrôle sur la transmission nociceptive dans la corne dorsale. Des voies noradrénergiques parallèles provenant du tegmentum sont également liées au système PAG-RVM.
Les douleurs neuropathiques Les douleurs neuropathiques ont été définies par l’International Association for Study of Pain (IASP) comme des douleurs de plus de 3 mois, secondaires à une lésion ou une maladie affectant le système nerveux somatosensoriel. Selon que la lésion en question porte sur le système nerveux central ou périphérique, on distingue des douleurs centrales ou périphériques.
En périphérie, les lésions vont donc concerner les fibres dites « sensitives » : fibres du tact et de la proprioception, fibres de la douleur. Ces douleurs sont accompagnées de signes dits « négatifs » comme l’hypoesthésie, et de signes « positifs » comme l’allodynie, l’hyperesthésie. Les douleurs neuropathiques sont fréquentes (7 à 10% de la population) et l’augmentation de la fréquence des maladies générant ces douleurs, tout comme le vieillissement de la population vont conduire à les rencontrer de plus en plus. Ce sont des douleurs complexes à évaluer, présentant des symptômes déconcertants (comme l’allodynie par ex), tenant souvent les thérapeutiques de première ligne en échec, avec un impact péjoratif majeur sur la qualité de vie (troubles du sommeil, anxiété, dépression…).
Les principaux pourvoyeurs de douleurs neuropathiques sont :
Au cours du cancer ces douleurs sont donc fréquentes :
Elles sont également fréquentes dans le grand âge, puisque celui-ci augmente la probabilité d’avoir dû faire face au cours de son existence à diverses étiologies des douleurs neuropathiques.
Au plan clinique, les douleurs neuropathiques présentent deux grands types de symptômes douloureux :
L’allodynie est un phénomène de douleur survenant après un stimulus non nociceptif, que ce stimulus soit mécanique (avec ou sans mouvement) ou thermique (au froid, plus rarement au chaud).
L’allodynie désigne une douleur survenant à la suite d’une stimulation qui est normalement non douloureuse. Sa survenue correspond à un abaissement du seuil de la douleur. Sur le diagramme on a représenté, pour des conditions physiologiques normales en noir l’évolution de la perception douloureuse (de 0 = aucune douleur à 100 = douleur maximale imaginable) en fonction de l’intensité du stimulus appliqué.
Pour un stimulus dont l’intensité dépasse le seuil normal de douleur, une perception douloureuse survient et augmente en fonction de celle-ci. En cas d’allodynie, le seuil de douleur s’abaisse, et des stimulations d’intensité inférieures à celles du seuil normal déclenchent déjà de la douleur. Quand ces intensités sont supérieures au seuil normal, la perception douloureuse est augmentée par rapport à la normale : on parle d’hyperalgésie. La lésion responsable de la douleur neuropathique a fait bouger la courbe stimulus/douleur vers la gauche, et au-dessus du seuil normal de douleur, le décalage par rapport à la courbe normale correspond à de l’hyperalgésie. Ces deux phénomènes, allodynie et hyperalgésie, sont donc d’une certaine façon indissociable dans ce modèle explicatif.
Le système somatosensoriel ne concerne pas uniquement les voies de la douleur Le système somatosensoriel permet de percevoir le toucher, la pression, la douleur, la température, la position, le mouvement et les vibrations. Les nerfs somatosensoriels naissent dans la peau, les muscles, les articulations et les fascias et comprennent des thermorécepteurs, des mécanorécepteurs, des chimiorécepteurs, des pruricepteurs et des nocicepteurs qui envoient des signaux à la moelle épinière et finalement au cerveau pour un traitement ultérieur. Plus précisément, les racines postérieures de la moelle accueillent deux grands types de fibres du système somatosensoriel périphérique, qui vont donner des connexions synaptiques dans des couches cellulaires différentes au sein de la corne postérieure, les couches de Rexed, numérotée de I en superficie à V en profondeur pour celles qui nous concernent.
Schématiquement, les fibres Aβ, de gros calibre, myélinisées, du tact et de la proprioception vont connecter des neurones médullaires dans les couches II à IV. Les fibres Aδ et C de petit calibre, véhiculant des messages nociceptifs, vont connecter des neurones médullaires dans les couches superficielles I et II.
Dans le modèle explicatif de la douleur aigue, les messages nociceptifs de ces fibres ont été généré en périphérie, par des stimulus d’intensité suffisamment élevée, dont l’énergie a été convertie en potentiels d’action par des récepteurs spécialisés présents dans la membrane cellulaire. Par exemple, un des plus connus est le TRPV1 est capable de détecter la chaleur et de créer l’influx nerveux correspondant à ce type d’information. Par contre, les fibres Aβ ne conduise normalement que des influx non-nociceptifs, du tact et de la proprioception, issus de structures histologiques dédiées, pour ne citer que celles présentes dans la peau :
Nous laisserons volontairement de côté les lésions centrales dont les diverses localisations (thalamus, hypothalamus, mésencéphale, moelle, etc…) peuvent déclencher des douleurs neuropathiques et des symptômes d’allodynie. De même nous ne traitons pas l’allodynie liée à certaines céphalées, migraines, algies vasculaires de la face.
Mécanismes de l’allodynie Représentées ici schématiquement, les fibres périphériques du système somatosensoriel (fibres dites « sensitives ») véhiculent vers la moelle des messages spécifiques du tact et de la proprioception pour les fibres Aβ, et des messages nociceptifs pour les fibres C . Ces fibres connectent avec les neurones médullaires de la corne postérieure. En cas de lésion, différents changements vont s’opérer.
Des modifications métaboliques importantes apparaissent dans les corps cellulaires situés dans les ganglions rachidiens. On observe d’une part l’augmentation de la synthèse et de la libération de peptides et de neurotransmetteurs, et d’autre part la diminution d’autres éléments comme les récepteurs aux opioïdes. Ces modifications touchent non seulement les fibres C (fibres de la douleur) mais également les fibres Aβ, de gros diamètre, impliquées dans la sensibilité non-douloureuse. Il existe par ailleurs des modifications phénotypiques des fibres Aβ qui vont se mettre à sécréter du CGRP, de la substance P, du BDNF (facteur de croissance). Ce phénomène est pathologique, car ces substances ne sont normalement produites que par les fibres de la douleur. Cela permet d’envisager un des mécanismes de l’allodynie puisque les fibres du toucher vont in fine envoyer des messages de nature nociceptive au niveau central, sur la moelle.
Le système nerveux central est le siège de remaniements histologiques. Ils sont visibles dans la moelle, mais aussi dans le cortex. Dans la moelle, et dans les conditions normales, les fibres de faible diamètre de la douleur (fibres C) viennent connecter les neurones médullaires au niveau des couches superficielles (I, II) de la corne postérieure de la moelle. Les fibres de plus grand calibre Aβ du tact vont par contre connecter des neurones médullaires dans les couches plus profondes (III, IV et V).
À la suite d’une lésion (section nerveuse en périphérie), on observe une dégénérescence de certaines terminaisons de fibres C, et les fibres Aβ vont alors pousser des prolongements (bourgeonnements) pathologiques vers les couches superficielles et y connecter les neurones médullaires qui s’y trouvent. Ces neurones médullaires ne répondent normalement qu’à des influx de type nociceptif (neurones nociceptifs spécifiques), mais vont dorénavant répondre à des stimulations non douloureuses, car véhiculées par des fibres Aβ. On peut observer dans le même temps, cette fois-ci en lien avec la sensibilisation des neurones médullaires (voir infra) la destruction dans la corne postérieure d’interneurones inhibiteurs qui conduit à une réduction des contrôles segmentaires inhibiteurs. Peu accessible au traitement, ce phénomène de neuroprolifération des fibres Aβ est susceptible d’expliquer certains phénomènes d’allodynie, en particulier chez des patients ayant subi une amputation. Il s’y ajoute également des phénomènes de neuroplasticité corticale, où la zone du cortex sensorielle correspondant au membre amputé est « colonisée » par des neurones voisins recevant des informations sensorielles d’une autre région. Ces remaniements corticaux perturbent alors le schéma corporel.
La sensibilisation centrale correspond à l’hyperexcitabilité des neurones de la corne dorsale de la moelle. Il s’agit d’un phénomène commun aux douleurs chroniques, responsable ici d’une transmission facilitée et accrue de messages dans les voies de la nociception. Le glutamate libéré dans la synapse de la corne postérieure de la moelle va habituellement (et physiologiquement) se fixer sur un récepteur AMPA du neurone nociceptif médullaire. En cas de stimulation répétées par les fibres C, le glutamate est alors très fortement libéré dans la synapse, ce qui, en plus des récepteurs AMPA, mobilise également les récepteurs NMDA. Le récepteur NMDA a la propriété de faire entrer massivement le calcium dans le neurone médullaire, et conduire à son hyperexcitabilité pour une longue durée. Ce phénomène de sensibilisation centrale est commun aux différents types de douleur chronique.
Ici, c’est la dysrégulation des canaux sodiques membranaires qui influe sur l’excitabilité des membranes et la propagation des potentiels d’action. Ces anomalies de la synthèse de ces canaux et de leur répartition topographique sur le neurone sont à l’origine des décharges ectopiques. Dans les fibres de la douleur, il s’agit principalement des canaux sodium voltage dépendants Nav 1.3, Nav 1.7 et Nav 1.8 . Les décharges ectopiques bombardent la moelle de potentiels d’actions, et conduisent finalement à son hypersensibilisation.
On a vu que des lésions ou des modifications secondaires centrales étaient susceptibles de toucher des structures impliquées dans la modulation de la douleur, et de fait limiter l’inhibition de la transmission des messages nociceptifs. Ces modifications vont de pair avec une sensibilisation du système. Il s’agit des contrôles inhibiteurs cérébraux d’une part, et des contrôles segmentaires médullaires d’autre part.
Découvertes récentes Récemment (2021), des travaux sur la douleur ont été primés par l’académie Nobel, ce qui a permis de mettre la lumière sur les découvertes des récepteurs de la température et du toucher de David Julius, de l’Université de Californie, San Francisco (à gauche), et d’Ardem Patapoutian, du Scripps Institute à La Jolla, San Diego (à droite).
David Julius a travaillé avec la capsaïcine. Ce principe actif est présent notamment dans les piments ; c’est lui qui provoque la sensation de brûlure caractéristique de ces aliments et c’est grâce à lui que le chercheur a pu identifier un capteur qui réagit à la chaleur, présent dans les terminaisons nerveuses de la peau : le capteur TRPV1. Ardem Patapoutian s’est intéressé aux molécules activées par une action mécanique. C’est son équipe qui a identifié des acteurs centraux dans la biologie sensorielle en mettant en évidence un ensemble de cellules qui émettent un signal électrique lorsqu’on appuie dessus. Elles aussi sont à la base de très nombreux mécanismes de perception, et jouent donc un rôle central dans notre organisme.
Pour obtenir des images des structures haute résolution, le neuroscientifique Bailong Xiao utilise la cryomicroscopie électronique. Son groupe a utilisé la méthode pour signaler la première structure de Piezo1 en 2015, et depuis lors, plusieurs versions à plus haute résolution ont suivi. Les images ont montré trois protéines Piezo qui se réunissent en un trimère qui chevauche la membrane plasmique. Du pore central, trois bras sortent en spirale comme les pales d'une hélice. Ils se courbent vers le haut et vers l'extérieur, créant un creux profond à la surface de la cellule.
Les hypothèses de son fonctionnement ne peuvent pas encore être testées, car les chercheurs n'ont pu étudier que des protéines Piezo isolées, séparées de leur membrane et dans la conformation fermée. Prendre une photo d'un piézo dans une membrane et l'ouvrir devrait aider les scientifiques à comprendre son mécanisme.
Piezo est susceptible de jouer un rôle dans la détection du toucher léger et le développement de l'allodynie. L’équipe de Patapoutian et al. et celle de Szczot et al. (du NIH) ont découvert que les canaux ioniques PIEZO2 exprimés dans les neurones sensoriels sont nécessaires au développement de l'allodynie mécanique chez la souris et l'homme. Les auteurs sont parvenus indépendamment à cette conclusion en utilisant différents modèles animaux. Szczot et al. ont étendu cette découverte à l'homme, en montrant que la perte de fonction de PIEZO2 entraîne l'absence d'allodynie mécanique. Les individus présentant des mutations de perte de fonction dans PIEZO2 n'ont absolument pas développé de sensibilisation et de réactions douloureuses au toucher après une inflammation cutanée (provoquée avec de la capsaïcine). Ces deux études suggèrent que l'inhibition locale des canaux ioniques PIEZO2 pourrait être efficace pour traiter l'allodynie mécanique. Ces résultats pourront permettre de mieux comprendre les bases de l'allodynie tactile, d'identifier le mécanorécepteur PIEZO2 comme un médiateur essentiel du toucher dans des conditions inflammatoires, et suggèrent donc que ce canal ionique pourrait être ciblé pour traiter l'allodynie tactile.
L’évaluation de l’allodynie reste difficile En recherche, les modèles animaux ne reproduisent pas forcément bien les phénomènes décrits en clinique humaine, on ne peut pas mesurer les douleurs spontanées d’un rat par exemple. En recherche animale, il est très compliqué d’évaluer un phénomène comme l’allodynie au frottement (pourtant fréquente chez l’Homme), à la différence de l’allodynie au chaud/froid ou à la pression. Chez l’homme, les techniques permettant d’objectiver la douleur neuropathique reposent sur l’imagerie fonctionnelle, l’électrophysiologie. Il s’agit de techniques lourdes et inutilisables en pratique courante, donc réservées à certains protocoles de recherche. Des tests quantitatifs de la sensibilité (Quantitative Sensory Testing QST), semi-objectifs, peuvent être utiles pour diagnostiquer précisément certains éléments présents lors d’une douleur neuropathique. Concernant l’allodynie, on peut ainsi tester un abaissement du seuil de douleur par rapport à un contrôle (ou une zone homologue) au regard de différent stimulus :
Ces techniques permettent de mettre en évidence et de quantifier des anomalies du système somatosensoriel. On peut quantifier un trouble de la perception, comme l’allodynie par exemple, qui correspond à une douleur provoquée. Il s’agit de méthodes complémentaires à l’interrogatoire, l’examen clinique et les questionnaires de douleur.
En pratique courante Pour les patients et les soignants, plus que d’un problème de recherche fondamentale, il s’agit en premier lieu d’une approche pratique des phénomènes cliniques. Chaque patient développe un modèle de douleur qui lui est propre, et où s’intriquent différents mécanismes parmi ceux évoqués. Ne pas méconnaitre la survenue d’une douleur neuropathique en fonction du contexte clinique, de l’âge est primordial, en particulier lors de la prise en soins de maladies chroniques. La résistance aux antalgiques usuels de première ligne et certains éléments cliniques simples peuvent alerter.
Un dépistage (diagnostic, identification) de la douleur neuropathique peut s’effectuer efficacement avec le questionnaire DN4 facilement disponible dont le dernier item recherche par l’examen une allodynie au frottement.
Un autre questionnaire est utile pour l’évaluation quantitative des douleurs neuropathiques : Le Neuropathic Pain Symptom Inventory NPSI On interroge le patient à propos des symptômes ressentis (12 questions) :
Et pour chaque item, on lui demande d’en donner une intensité numérique (0 à 10). Ce questionnaire permet de dégager 5 dimensions distinctes présentes à des intensités variables au cours des douleurs neuropathiques, qui pourraient ressortir de mécanismes distincts, et donc potentiellement prédire l’efficacité de certains traitements
On a montré que ces dimensions étaient présentes selon des profils indépendants de l’étiologie pourvoyeuse de douleur. Références Bouhassira D, Attal, Nadine. Douleurs neuropathiques. 2è édition. Rueil-Malmaison: Arnette; 2012. 220p.
Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, Baron R, Dickenson AH, Yarnitsky D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 16 févr 2017;3:17002.
Murthy SE, Loud MC, Daou I, Marshall KL, Schwaller F, Kühnemund J, et al. The mechanosensitive ion channel Piezo2 mediates sensitivity to mechanical pain in mice. Sci Transl Med. 10 oct 2018;10(462):eaat9897.
Szczot M, Liljencrantz J, Ghitani N, Barik A, Lam R, Thompson JH, et al. PIEZO2 mediates injury-induced tactile pain in mice and humans. Sci Transl Med. 10 oct 2018;10(462):eaat9892.
Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, Boureau F, Brochet B, Bruxelle J, et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain. mars 2005;114(1‑2):29‑36.
Bouhassira D, Attal N, Fermanian J, Alchaar H, Gautron M, Masquelier E, et al. Development and validation of the Neuropathic Pain Symptom Inventory. Pain. avr 2004;108(3):248‑57.
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