Ces antalgiques qui font peur : MEOPA, ibuprofène et opiacés

Pr. Daniel ANNEQUIN

Hôpital Trousseau, Centre de la Douleur et de la migraine de l’enfant. APHP6 Paris (75)

Depuis quelques années, les principaux médicaments de la douleur sont l’objet de questionnements portant essentiellement sur leur sécurité d’emploi. Les médias ont diffusé de nombreux articles et reportages qui peuvent susciter des craintes majeures auprès du public. Une analyse plus fine de ces phénomènes est nécessaire pour mieux utiliser ces produits.

1 - Le protoxyde d’azote

• Quels risques addictifs ?

Il ne faut pas confondre le protoxyde d’azote pur à usage récréatif potentiellement addictif et le mélange 50 % oxygène 50% protoxyde d’azote (MEOPA) médicament indispensable et irremplaçable pour la douleur des soins.

Il existe en France comme aux USA et ailleurs en Europe, une augmentation considérable de l’inhalation par des jeunes de ce gaz « hilarant » : ils utilisent des cartouches détournées de leur usage initial (gaz propulseur pour les siphons de crème chantilly) , ils se les procurent très facilement car ces cartouches sont en vente libre sur internet. Des toxicités réversibles (neuro-hématologiques) par déficit en vitamine B12 sont régulièrement décrites après des inhalations prolongées et répétées (pluriquotidiennes, plusieurs jours de suite). Des décès par anoxie ont été rapportés de manière exceptionnelle car le gaz est inhalé pur sans oxygène.

La campagne d’information actuelle sur le protoxyde d’azote, largement justifiée, comporte toutefois un inconvénient majeur car elle risque de disqualifier le mélange 50% d’oxygène et protoxyde d’azote (MEOPA) très utile en médecine pour prévenir et soulager les douleurs aigües provoquées par les soins. Ainsi, dans le Quotidien du Médecin du 15.04.2019, l’article « Des sénateurs souhaitent interdire la vente de protoxyde d'azote aux mineurs » est illustré par une photo d’enfant dans un service d’urgence avec au premier plan une bouteille de MEOPA (alors que la proposition de Loi concerne uniquement et spécifiquement l’usage des cartouches contenant 100% de protoxyde d’azote).

• Quels risques pour les soignants ?

Aucun effet tératogène, aucun effet mutagène, carcinogène n’a pu être mis en évidence chez l'homme [1, 2]. L'étude de 720 000 naissances a montré que la fréquence des malformations fœtales congénitales n'est pas plus élevée chez les femmes qui ont reçu du protoxyde d'azote à l'occasion d'une anesthésie générale pendant le premier trimestre de leur grossesse [3, 4].

Les seuils d’exposition professionnels au N₂0 sont les plus bas en France. Aucun consensus n’existe sur les risques pour les soignants lors d’expositions prolongées.

• Quels risques pour l’environnement ?

Le protoxyde d’azote est un gaz à effet de serre. La production de N₂0 est essentiellement liée à l’agriculture, aux engrais, aux déjections animales à l’industrie, l’usage médical représente moins de 2 % de l’ensemble des émissions de N₂0 [5].

• Quels risques pour les patients ?

Lors de très longues expositions, le N₂0 inactive la vitamine B12 et une enzyme, la méthionine synthétase, ces 2 éléments sont indispensables à la synthèse des folates, de l’ADN et de la myéline. De nombreux cas d’atteinte neurologique ont été rapportés, le plus souvent pour un usage addictif [6-9]. Ces troubles sont réversibles après supplémentation de vitamine B12.

La Société Européenne d’Anesthésie [10] a publié en 2019 une synthèse sur le N₂0.

Ce rapport en souligne bien les bénéfices et la sécurité de son utilisation, il insiste également sur la surestimation des craintes concernant l’utilisation clinique de ce gaz.

L’utilisation du MEOPA en France s’est développée en dehors du bloc opératoire depuis

30 ans, pour soulager la douleur des actes invasifs courts, en particulier chez l’enfant (sutures, prélèvements, ponctions, biopsies…). Aux urgences pédiatriques ce produit est devenu incontournable. Faute de soulagement, la douleur provoquée par les soins entraîne détresse, protestation, agitation avec le risque de susciter une contention violente, voire ensuite de développer une phobie des soins.

Une mise au point française [11] a clairement établi les différences fondamentales entre l’usage récréatif (qui ne concerne que les cartouches de protoxyde d’azote pur avec leur risque de complications parfois sévères), et l’usage médical antalgique du MEOPA, produit de référence en France (AFSSAPS 2009) pour soulager efficacement la douleur des soins chez l’enfant. En Juillet 2019, la HAS recommande le MEOPA pour la réalisation des ponctions lombaires chez l’enfant [12].

2 - Ibuprofène, Kétoprofène et complications infectieuses

Un rapport de pharmacovigilance non publié mais diffusé largement en avril 2019 [12] par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) a donné lieu à une mise en garde pour les professionnels et les usagers.

Cette étude rétrospective réalisée par 2 centres régionaux a collecté sur 18 ans, de 2000 à 2018, les complications et les décès associés au kétoprofène et à l’ibuprofène : 337 cas de complications infectieuses, dont 32 décès, ont été répertoriés pour l’ibuprofène et 46 cas, dont dix décès, avec le kétoprofène. On retrouve des infections sévères de la peau et des tissus mous (fasciites nécrosantes…), infections pleuropulmonaires (pneumonies compliquées d’abcès, de pleurésie). Deux germes apparaissent le plus souvent en cause : le streptocoque et le pneumocoque. Ces résultats sont particulièrement impressionnants mais ils posent une série de questions. Pour valider des liens de causalité entre certaines données, la méthodologie des études rétrospectives n’apparaît pas la plus optimale. Les autres pays qui consomment beaucoup plus d’ibuprofène et qui ont des systèmes de pharmacovigilance très développés ne semblent pas avoir les mêmes observations. Il semble que les AINS possèdent également une action anti infectieuse [13-15] ; l’utilisation massive de l’ibuprofène dans la mucoviscidose améliore significativement la fonction respiratoire sans favoriser les infections [16].

Les AINS sont des médicaments antalgiques puissants. En alternative à la codéine qui est déconseillée chez les enfants de moins de 12 ans, l’HAS recommande d’utiliser l’ibuprofène qui présente une efficacité souvent équivalente aux morphiniques faibles (codéine, tramadol) et une très grande marge de sécurité, cette molécule est le produit de référence dans la migraine de l’enfant (9).

3 - Les opiacés

En 2016, plus de 60 000 Américains sont morts par overdose avec des opiacés qui avaient été majoritairement prescrits médicalement.

Cette catastrophe sanitaire paraît liée à plusieurs éléments : le marketing agressif des laboratoires pharmaceutiques qui en ont banalisé les effets indésirables et le lobbying massif vis-à-vis des professionnels de santé qui y a également largement contribué. Les politiques de lutte contre la douleur – « le droit de ne plus souffrir » – ont également favorisé l’escalade médicamenteuse. Un facteur important a été négligé : la prescription d’opiacés dans les douleurs chroniques non cancéreuses. Les bilans de ces douleurs particulièrement invalidantes (lombalgies, céphalées, fibromyalgie, intestin irritable…) sont le plus souvent négatifs. Les praticiens, démunis face à ces patients exprimant une souffrance majeure, sont amenés à prescrire des opiacés puissants, alors que ces produits, dans ces indications, sont le plus souvent inefficaces et mal tolérés !

Toutefois, pour certains de ces patients, la prescription de morphinique peut apporter un double soulagement : la reconnaissance sociale de la gravité de leur pathologie, car ces malades sont confrontés à l’incrédulité de leur entourage et des professionnels (« le médecin a dû me mettre sous morphine ») et l’effet apaisant des opiacés, qui sont aussi des psychotropes puissants : les opiacés peuvent ainsi soulager certains patients douloureux chroniques en plein marasme psychosocial. De plus, l’exposition prolongée aux opiacés occasionnant des phénomènes de dépendance, toute tentative de diminuer la posologie provoquera des douleurs intenses liées au sevrage et non au tableau douloureux initial. La spirale infernale se met ainsi en place.

Deux études récentes précisent la situation en France. Les consommations antalgiques françaises des 10 dernières années [17] paraissent modestes et rassurantes comparées à celles des autres pays.

Certains indicateurs sont cependant nettement inquiétants, avec l’augmentation majeure de l’oxycodone (+613 %) et du fentanyl (+263 % pour les formes transmuqueuses, +72 % pour les patchs), ces deux produits étant les plus souvent incriminés aux Etats-Unis dans les overdoses.

Les registres de l’assurance maladie (2004-2017) concernant les opiacés remboursés confirment ces tendances inquiétantes [18]. L’appétence française pour les opiacés faibles a été mise en lumière par l’arrêt brusque de la vente sans ordonnance de codéine qui en a démasqué une prise occulte et massive. Il est important de rappeler que les médicaments de la douleur sont également des psychotropes puissants possédant un potentiel addictif. Outre les morphiniques, la kétamine [19], les benzodiazépines, la gabapentine (Neurontin®), la prégabaline (Lyrica®) [20] peuvent également être associés à ces phénomènes de mésusage.

Aux Etats-Unis, le rejet actuel et violent des opiacés quel que soit le contexte d’utilisation, risque de nous ramener 30 ans en arrière, époque où les patients, et plus particulièrement les enfants, étaient exposés aux douleurs les plus sévères.

Le message final est double : la morphine et les opiacés demeurent les produits de référence pour traiter les douleurs aiguës et intenses et le risque de mésusage y est exceptionnel quand ils sont utilisés sur des durées courtes avec un suivi clinique. En revanche, un risque réel existe lors de l’utilisation prolongée de ces médicaments dans la douleur chronique non cancéreuse ; cette dernière nécessite une véritable prise en charge pluridisciplinaire permettant d’éviter au maximum les médicaments antalgiques.

4 - Le paracétamol

Le décès en 2018 par surdosage de paracétamol, d’une jeune femme qui avait appelé vainement le SAMU de Strasbourg a permis de mettre en lumière dans notre pays, les risques de toxicité hépatique majeure de ce médicament le plus utilisé en France. Le public et les professionnels de notre pays, contrairement aux pays anglo-saxons et aux pays du Nord de l’Europe semblaient en ignorer les risques. Ces autres pays en connaissent les dangers car chaque année, des dizaines de décès y sont provoquées par des intoxications volontaires au paracétamol. Une étude Australienne de 2019 illustre bien la toxicité du paracétamol [21].

Le nombre d'hospitalisations et de décès liés à une intoxication de paracétamol en Australie a été analysé sur une période de 10 ans jusqu’en 2018. On a ainsi colligé 95 668 admissions de patients présentant des intoxications au paracétamol. Le nombre annuel est passé de 8147 en 2007-2008 à 11 754 en 2016-2017, soit une augmentation globale de 44,3% (3,8% par année). Il a été enregistré 434 décès à l'hôpital, 51 cas (40%) étaient dûs à une intoxication volontaire (suicide), 40 (32%) étaient accidentels, et l'intention n'était pas claire dans 35 cas (28%). L’ANSM a diffusé en juillet 2019 une alerte sur les risques de surdosage liés à ce produit [22].

Au total

Nos connaissances sur les risques liés aux médicaments de la douleur se sont enrichies ces dernières années. Si la vigilance des professionnels doit être continue, elle ne doit pas se transformer en suspicion. Les bonnes pratiques doivent être mieux diffusées notamment sur la prise en charge de la douleur chronique. L’amplification par les médias et les réseaux sociaux qui ne soulignent que les effets indésirables, voire les décès, occultent tous les bénéfices majeurs apportés par ces produits qui restent dans la majorité des cas des produits de référence. A l’inverse, les conséquences dramatiques (sanitaires et humaines) s’observent massivement dans les pays pauvres qui n’ont quasiment aucun accès aux médicaments de la douleur [23].

Références bibliographiques

1. Rosen, M.A., Nitrous oxide for relief of labor pain: a systematic review. Am J Obstet Gynecol, 2002. 186(5 Suppl Nature): p. S110-26.
2. Rooks, J.P., Safety and risks of nitrous oxide labor analgesia: a review. J Midwifery Womens Health, 2011. 56(6): p. 557-65.
3. Mazze, R.I. and B. Kallen, Reproductive outcome after anesthesia and operation during pregnancy: a registry study of 5405 cases. Am.J Obstet.Gynecol., 1989. 161(5): p. 1178-1185.
4. Mazze, R.I. and B. Kallen, Appendectomy during pregnancy: a Swedish registry study of 778 cases. Obstet.Gynecol., 1991. 77(6): p. 835-840.
5. Radke, J. and P. Fabian, [The ozone layer and its modification by N2O and inhalation anesthetics]. Anaesthesist., 1991. 40(8): p. 429-433.
6. Ng, J. and R. Frith, Nanging. Lancet, 2002. 360(9330): p. 384.
7. van Amsterdam, J., T. Nabben, and W. van den Brink, Recreational nitrous oxide use: Prevalence and risks. Regul Toxicol Pharmacol, 2015. 73(3): p. 790-6.
8. Chaugny, C., et al., [Vitamin B12 deficiency due to nitrous oxide use: unrecognized cause of combined spinal cord degeneration]. Rev Med Interne, 2014. 35(5): p. 328-32.
9. Massey, T.H., T.T. Pickersgill, and J.P. K, Nitrous oxide misuse and vitamin B12 deficiency. BMJ Case Rep, 2016. 2016.
10. Buhre, W., et al., European Society of Anaesthesiology Task Force on Nitrous Oxide: a narrative review of its role in clinical practice. British Journal of Anaesthesia, 2019. 122(5): p. 587-604.
11. Annequin, D., MEOPA : mythes et réalités. Toxicité et mésusage. 24 eme Journée La douleur de l’enfant Quelles réponses, 2017. 24: p. 30 - 41.
12. Haute Autorité de Santé, H.A.S., Prévention et prise en charge des effets indésirables pouvant survenir après une ponction lombaire, 2019: Saint-Denis La Plaine.
13. ANSM Résultats du suivi national d’addictovigilance des médicaments contenant du MEOPA Comité technique des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance 2016.
14. Chan, E.W.L., et al., Synergistic effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on antibacterial activity of cefuroxime and chloramphenicol against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Glob Antimicrob Resist, 2017. 10: p. 70-74.
15. Kotsiou, O.S., S.G. Zarogiannis, and K.I. Gourgoulianis, Prehospital NSAIDs use prolong hospitalization in patients with pleuro-pulmonary infection. Respir Med, 2017. 123: p. 28-33.
16. Zimmermann, P. and N. Curtis, Antimicrobial Effects of Antipyretics. Antimicrob Agents Chemother, 2017. 61(4).
17. Lands, L.C. and N. Dauletbaev, High-Dose Ibuprofen in Cystic Fibrosis. Pharmaceuticals (Basel), 2010. 3(7): p. 2213-2224.
18. Hider‐Mlynarz, K., P. Cavalié, and P. Maison, Trends in analgesic consumption in France over the last 10 years and comparison of patterns across Europe. British journal of clinical pharmacology, 2018.
19. Chenaf, C., et al., Prescription opioid analgesic use in France: Trends and impact on morbidity-mortality. Eur J Pain, 2018.
20. Delimbeuf, N., et al., [Ketamine: psychiatric indications and misuses]. Rev Med Liege, 2014. 69(7-8): p. 434-40.
21. Evoy, K.E., M.D. Morrison, and S.R. Saklad, Abuse and Misuse of Pregabalin and Gabapentin. Drugs, 2017. 77(4): p. 403-426.
22. Cairns, R., et al., Paracetamol poisoning-related hospital admissions and deaths in Australia, 2004-2017. Med J Aust, 2019. 211(5): p. 218-223.
23. A.N.S.M. Paracétamol et risque pour le foie : un message d’alerte ajouté sur les boîtes de médicament - Communiqué - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. 2019/09/12/13:40:36; Available from: https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Communiques-Communiques-Points-presse/Paracetamol-et-risque-pour-le-foie-un-message-d-alerte-ajoute-sur-les-boites-de-medicament-Communique.
24. Knaul, F.M., et al., Alleviating the access abyss in palliative care and pain relief&#x2014;an imperative of universal health coverage: the <em>Lancet</em> Commission report. The Lancet, 2018. 391(10128): p. 1391-1454.